В 1991 году режиссёр Мануэль Пурье пригласил его в картину «Подружка Антонио» (1992). Лопес снялся ещё в 6 фильмах Пурье, включая «Вестерн по-французски» (1997), с помощью которого к актёру пришла известность. Кинофильм участвовал в программке Каннского кинофестиваля и номинировался на премию Оскар, а Сержи Лопес — на премию «Сезар». В 1997 году Сержи Лопес за роль в кинофильме Вентуры Понса «Ласки» (1998) был назван наилучшим испанским актёром.

В последующих картинах Лопес сыграл со известными испанскими актёрами: «Меж ног» (1999) с Хавьером Бардемом и Викторией Абриль, «Лиссабон» (1999) с Кармен Маурой. В 2000 году Лопес стал владельцем престижной премии французской киноакадемии в категории «Лучший актёр» за роль в кинофильме Доминика Молля «Гарри — друг, который вожделеет вам добра» (2000). Эта роль закрепила за актёром амплуа злодея, в каком он выступил в ленте «Только моя» (2001) с Паc Вегой, в «Грязных прелестях» (2002) Стивена Фрирза и «Лабиринте фавна» (2006) Гильермо дель Торо.

Снимался в почти всех французских и испанских фильмах. Всемирную славу ему принесло роль в картинах «Порнографическая связь» (1999), «Грязные красоты» (2002). Собственный комедийный талант актёр сумел показать в фильмах «Счастливые люди» (2001) и «Дженис и Джон» (2003). В 2009 году актёр исполнил одну из основных ролей в кинофильме Франсуа Озона «Рики».