Дебютировал на сцене как исполнитель комедийных куплетов и песенок, в дуэте со своим младшим братом Марио Сантонастазо, аккомпанировавшим ему на гитаре. После фуррора на региональном уровне дуэт был увиден певцом, актёром и режиссёром Марчелло Маркези и приглашён в 1970 году для первого выступления на телевидении. В 1970-80-е гг. братья повсевременно участвовали в разных телепередачах ведущих итальянских каналов.

В 1976 году Пипо Сантонастазо дебютировал в синематографе. Посреди его ролей, а именно, роли священника в кинофильме «Укрощение супротивного» (1980) и банкира Луиджи Моргана в кинофильме Туз (1981).

Фильмография

• 1979 Бархатные руки
• 1980 Укрощение супротивного
• 1981 Туз
• 1992 Сен-Тропе, Сен-Тропе